Trombofilija u trudnoći

Trombofilija je povećana sklonost ka nastanku krvnog ugruška ili tromba, zbog postojanja poremećaja u zgrušavanju krvi.

Foto: Biotest

Trombofilija može biti:

• Urođena (genetska) – nastaje usled pojačane aktivnosti faktora koagulacije ili ređe  nedostatkom prirodnih antikoagulanasa. Urođene trombofilije nastaju zbog genskih mutacija najčešće F5 gena i zato se i nazivaju nasledne, jer se mogu prenositi kroz generacije. Ukoliko neka osoba ima genetičku predispoziciju ne znači da će se kod nje zasigurno formirati krvni ugrušak tokom života. Za osobe koje imaju naslednu trombofiliju je veoma važno da izbegavaju faktore rizika koji u interakciji sa genetičkom predispozicijom mogu biti okidač za stvaranje krvnog ugruška. Urođene trombofilije nastaju kao posledica:
  Nedostatka antitrombina – protein odgovoran za smanjenje prekomernog zgrušavanja krvi,
  nedostatka proteina C – protein koji reguliše proces zgrušavanja krvi delujući kao antikoagulans,
  nedostatka proteina S – kofaktor proteina C, sprečava nastanak krvnih ugrušaka,
  mutacije gena za Faktor V Lajden koja uzrokuje rezistenciju na aktivirani protein C (APCR),
  mutacije gena za protrombin – dovode do povećanog nivoa protrombina u plazmi što dovodi do povećanog zgrušavanja krvi,
  mutacije gena za MTHFR (metiltetrahidrofolatreduktazu) koja povećava nivo homocisteina – ukoliko je nivo aminokiseline homocisteina povećan, veći je rizik za nastanak krvnih ugrušaka i razvoj ateroskleroze,
  mutacije u genu za PAI (inhibotora plazminogen aktivatora) – dovode do nemogućnosti razgradnje krvnih ugrušaka.
  Najčešća i najznačajnija urođena trombofilija je Faktor V Lajden (Leiden) trombofilija.
  Smatra se da osobe koje poseduju Lajden mutaciju, tj.imaju Faktor V Lajden trombofiliju imaju čak 100 puta veći rizik za nastanak tromboze u odnosu na osobe koje nemaju ovu mutaciju.
• Stečena – vezuje se za odraslo životno doba i dodatne faktore rizika. 
Najčešći uzroci stečenih trombofilja su:
Fosfolipdni sindrom – prisustvo lupus antikoagulansa, anti-kardiolipinskih antitela, anti- beta-2-glikoprotein antitela,
povišen nivo homocisteina usled nedostatka vitamina B12,
autoimuna oboljenja,
malignitet,
mijeloproliferativne bolesti – bolesti koštane srži kod kojih se prekomerno stvaraju određene krvne ćelije.

Većina osoba sa trombofilijom nema nikakvih vidljivih simpotoma niti zdravstvenih problema, već se trombofilija otkriva tek ukoliko osoba uradi određene laboratorijske analize. Kako bi došlo do razvoja tromboze, potrebno je da, pored trombofilije, bude prisutan i neki drugi, dodatni faktor rizika.

Genske mutacije koje doprinose nastanku i razvoju tromboze nasleđuju se autozomno-dominantno, što znači da ukoliko je jedan od roditelja nosilac nekog oblika mutacije, verovatnoća da istu prenese na potomstvo iznosi 50%. Kad se kod pacijenta dokaže urođena trombofilija, treba ispitati njegovu decu i roditelje, kako bi se ukoliko su nasledili mutaciju, adekvatno zaštitili od razvoja tromboze.

Trombofilija nije bolest, već stanje povećane sklonosti za nastanak tromboze u cirkulaciji. Da li će doći do razvoja bolesti (tromboze) zavisi od više faktora.

Simptomi trombofilije:

Većina ljudi sa trombofilijom nema simptome i nikada nema zdravstvenih problema. Simptomi se javljaju samo ako trombofilija uzrokuje krvni ugrušak. Ako imate trombofiliju, izloženi ste povećanom riziku od razvoja dubokog venskog tromba ili plućne embolije.

• bol, oticanje donjih ekstremiteta,
• jak bol u području zahvaćenom trombom,
• topla koža u predelu ugruška,
• crvena koža, posebno na zadnjem delu noge ispod kolena.

Deo krvnog ugruška može se ponekad odvojiti i putovati kroz krvotok. Ova pojava povećava opasnost jer na taj način nastaje ugrušak u plućima. Poznato kao plućna embolija, ovo ozbiljno i potencijalno životno opasno stanje u težim situacijama sprečava krv da dospe do pluća. Simptomi plućne embolije su:

• bol u grudima ili u gornjem delu leđa,
• kratkak dah,
• kašalj koji je obično suv, ali se neretko iskašljava krv ili sluz koji sadrži krv,
• vrtoglavica,
• nesvestica.

Kako trombofilija utiče na zgrušavanje krvi?

Prilikom posekotina i povreda krvnih sudova, sitne ćelije – trombociti, lepe se na oštećenu ivicu suda i formiraju čep. Proteini u krvi (faktori zgrušavanja) sa druge strane uzrokuju da se oko čepa formiraju pramenovi (fibrin). Na taj način dolazi do preplitanja sa trombocitima i do zgrušavanja krvi. Kod pacijenata koji pate od trombofilije prisutna je neravnoteža u hemijskim faktorima zgrušavanja krvi. Takvi pacijenti imaju ili previše ili premalo materije koja zaustavlja zgrušavanje (faktor zgrušavanja). Određene fiziološke promene koje nastaju u organizmu mogu uzrokovati ili povećati šansu za pojavu trombofilije. Jedno od takvih stanja je starost pacijenta. Sa starenjem povećava se i rizik za oboljevanje od trombofilije.

Trombofilija za vreme trudnoće:

Nastanak trombofilije u trudnoći ili prilikom zatrudnjavanja, može, ali i ne mora stvoriti rizik po zdravlje trudnice i izazvati ozbiljne komplikacije. Ukoliko se trombofilija pojavi za vreme trudnoće, organizam sprečava pojačano krvarenje, kako za vreme njenog trajanja, tako i nakon porođaja. Kada se takvo stanje udruži sa urođenom ili stečenom trombofilijom, neke trudnice mogu imati: ponovljeni pobačaj ili rađanje mrtvorođene bebe, abrupciju placente i preeklampsiju. Žene, koje imaju problem sa poremećenom koagulacijom krvi, pre trudnoće bi trebalo da povedu računa, jer se tokom drugog stanja povećava rizik za zgrušavanje krvi. Trudnice bi već pri svom prvom prenatalnom pregledu trebalo da obaveste svog lekara o postojanju trombofilije, bilo kod njih samih ili kod nekog od članova porodice.

Problemi koje može izazvati trombofilija u trudnoći:

Kada je osobi dijagnostikovana trombofilija, pod nazivom antifosfolipidni sindrom (poznat i kao APS), onda postoji veća mogućnost za razvijanje komplikacija tokom trudnoće. Problemi, koji mogu nastati su:
Intauterino ograničenje rasta – Slab rast bebe u materici,
Insuficijencija posteljice – Placenta raste u materici i kroz pupčanu vrpcu snabdeva dete hranom i kiseonikom. Placentna insuficijencija znači da posteljica ne radi onako kako bi trebalo, te stoga beba ne može da dobije dovoljno hrane i kiseonika,
Preeklampsija – Stanje koje može da se desi posle 20-te nedelje trudnoće ili odmah po njenom završetku. Karakterišu ga visok krvni pritisak i simptomi, koji ukazuju trudnici da da neki od njenih organa, kao što su bubrezi i jetra, možda neće pravilno raditi. Neki od tih znakova uključuju belančevine u mokraći, kao i jake glavobolje;
Prevremeni porođaj – Dešava se kada se beba rodi pre 37-te nedelje trudnoće,
Pobačaj – Pobačaj je kada beba umre u materici pre 20-te nedelje trudnoće,
Mrtvorođenost – Dešava se kada beba umre u materici pre rođenja, ali posle 20-te nedelje trudnoće.

Laboratojiska dijagnostika trombofilije:

Prvi korak laboratorijske dijagnostike trombofilija obuhvata određivanje opštih testova koagulacije (hemostaze). Određivanje protrombinskog vremena (PV) služi za procenu aktivnosti faktora koagulacije koji učestvuju u spoljašnjem i zajedničkom putu koagulacije krvi (I, II, V, VII, X). Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) je test osetljiv na nedostatak aktivnosti svih faktora koagulacije (izuzev VII i XIII), kao i na prisustvo inhibitora koagulacije. Trombinsko vreme (TV) je brzi test koji ukazuje na koncentraciju fibrinogena, prisutnost razgradnih produkata fibrinogena i fibrina ili heparina u plazmi. Fibrinogen je I faktor koagulacije, koji ima ključnu ulogu u procesu zgrušavanja krvi. Budući da je fibrinogen jedna od najvažnijih determinanti viskoznosti krvi od koje zavisi protok kroz mikrocirkulaciju, povišena koncentracija fibrinogena u krvi (hiperfibrinogenemija) može učiniti krv viskoznom, usporiti njen protok kroz krvne sudove, kao i dotok kiseonika i hranljivih materija do ćelija.

Aktivan sistem koagulacije mora da bude dobro kontrolisan i primeren potrebama, što se ostvaruje pod dejstvom inhibitora koagulacije. Utvrđivanje rizičnih faktora nasledne trombofilije se sprovodi upotrebom specifičnih testova koji uključuju određivanje prirodnih antikoagulansa antitrombina III (ATIII), proteina C (PC), proteina S (PS), kao i rezistencije na aktivisani protein C (APCR) i koncentracije homocisteina.

• Antitrombin III (AT-III) je važan regulator hemostaznog sistema sa višestrukim inhibicijskim delovanjem, posebno trombina. Deficijencija AT-III je praćena trombozom, a antikoagulantno dejstvo heparina izostaje kod ovih osoba pošto je heparin samo indirektni inhibitor koagulacije koji svoje dejstvo u organizmu ispoljava upravo preko AT-III. Snižene aktivnosti AT-III ukazuju na povećen rizik za razvoj tromboembolijske bolesti, prekomernu aktivnost prokoagulantnih faktora u potrošnim koagulopatijama (diseminovana intravaskularna koagulacija, DIK), bolesti jetre sa poremećenom sintetskom funkcijom budući da se AT-III kao i većina proteina u organizmu sintetiše u jetri.
• Protein C (PC) je vitamin K zavisni inhibitor koagulacije koji se sintetiše u jetri i ima važnu ulogu u regulaciji stvaranja trombina. Aktivira ga kompleks trombin-trombomodulin uz PS kao kofaktor. Aktivacijom PC, trombin zapravo koči vlastitu produkciju. Naime, u kompleksu sa trombomodulinom trombin gubi svoju prokoagulantnu i dobija antikoagulantnu funkciju. U svom aktivnom obliku PC deluje antikoagulacijski, inaktivirajući faktore koagulacije V i VIII. Takođe, stimuliše i fibrinolitički sistem. Deficijencija PC se dovodi u vezu sa nastankom tromboza, a može biti nasledna i stečena. Nasledni poremećaji poput mutacije faktora koagulacije V (Leiden) i nasledne APCR, onemogućavaju da aktiviran PC izvrši inhibiciju faktora V i tako spreči nekontrolisano i neželjeno formiranje tromba. Stečena deficijencija PC može nastati tokom primene OAT, deficijencije vitamina K, trudnoće, DIK, oboljenja jetre i određenih infekcija.
• Protein S (PS) je vitamin K zavisni inhibitor koagulacije, koji deluje kao kofaktor PC i njegovo prisustvo je neophodno tokom aktivacije PC pod dejstvom trombina. Sintetiše se u ćelijama jetre i endotelnim ćelijama krvnih sudova. PS je prisutan u cirkulaciji u dve forme: oko 60% je vezano za komponentu komplementa C4b, dok je preostalih 40% u slobodnoj formi koja zapravo ispoljava funkciju kofaktora PC. Ovaj podatak je bitan kod određivanja PS, kako bi se procenio slobodan i ukupan nivo. Deficijencija PS se dovodi u vezu sa nastankom tromboza, a može biti nasledna i stečena. Nasleđuje se autozomno dominantno, izaziva identičan sindrom kao i deficijencija PC, koji se ispoljava rekurentnim venskim trombozama i plućnom embolijom. Međutim, korelacija između težine nedostatka PC ili PS i rizika za razvoj tromboze nije tako precizna kao kod nedostatka AT-III. Stečena deficijencija PS može nastati usled primene OAT, deficijencije vitamina K, tokom trudnoće, oboljenja jetre, određenih infekcija.
• Rezistencija na aktivisani protein C (APCR) je povezana sa povećanim rizikom za razvoj tromboza, koje su čak deset puta učestalije kod osoba sa APCR nego u bilo kom drugom poremećaju. U 95% rezistencija nastaje zbog tačkaste mutacije gena odgovornog za sintezu faktora koagulacije V usled čega se smanjuje antikoagulacijska aktivnost PC zbog usporenog inaktiviranja faktora V. Opisana su i stanja stečene APCR, npr. trudnoća i primena oralnih kontraceptiva. Određivanje APCR se ne može koristiti za utvrđivanje mutacije, već kao skrining test.
• Homocistein je jedan od metaboličkih produkata esencijalne aminokiseline metionina. Određivanje koncentracije homocisteina u krvi se primenjuje u praćenju rizika za nastanak ateroskleroze i tromboze koronarnih, moždanih i perifernih krvnih sudova. Za nastanak blage hiperhomocisteinemije najčešće su odgovorni nedostatak folne kiseline i vitamina B12, zbog čega se uključuje i određivanje vitaminskog statusa. U slučaju vitaminskog deficita, koncentracija homocisteina se može korigovati do normalnih vrednosti uvođenjem terapije vitaminom B12 i folnom kiselinom. Međutim, povišene vrednosti homocisteina i normalne vrednosti vitamina upućuju na nasledni poremećaj vezan za metabolizam homocisteina, genetički poremećaj u sintezi pre svega enzima metilentetrahidrofolat reduktaze.

Dijagnostikovanje trombofilija uključuje i genetička testiranja kako bi se utvrdilo eventualno postojanje genskih polimorfizama za faktore koagulacije (Faktor V Leiden), njihove inhibitore ili enzim uključen u metabolizam homocisteina.

• Faktor V deluje kao kofaktor koji u procesu zgrušavanja krvi omogućava aktivaciju trombina. Da ne bi došlo do prekomernog zgrušavanja, prirodni antikoagulans PC razgrađuje faktor V na tačno određenom mestu. U slučaju mutacije FV Leiden, faktor koagulacije V se inaktiviše sporije pod dejstvom PC. To je razlog zašto mutacija faktora V Leiden dovodi do pojave APCR. Ova mutacija predstavlja najčešći urođeni faktor rizika za nastanak venske tromboze, koja se javlja kod 20-50% bolesnika sa venskim trombozama.
• Protrombin je II faktor koagulacije koji se u koagulacionoj kaskadi proteolitički razlaže pri čemu nastaje trombin. Mutacija gena za FII G20210A je povezana sa povišenom koncentracijom protrombina što direktno povećava rizik za trombozu. Zbirno, FV Leiden mutacija i FII G20210A varijanta su prisutne kod više od dve trećine pacijenata sa trombofilijom. 
• Enzim metilentetrahidrofolat reduktaza (MTHFR) katalizuje pretvaranje jednog oblika tetrahidrofolata u drugi, a deluje i kao kosupstrat za ponovnu metilaciju homocisteina u metionin. Tačkaste mutacije gena za MTHFR uzrokuju termičku labilnost enzima što posledično smanjuje njegovu aktivnost. Otkriveno je više od 50 mutacija MTHFR gena, pri čemu testiranje na trombofilije uključuje mutacije MTHFR C677T i A1298C, kao dva najčešća polimorfizma MTHFR gena.

Lečenje trombofilije:

Ukoliko lekar hematolog ili ginekolog procene da je potrebno lečenje, antikoagulansi kao što su heparin, heparin male molekulske mase i oralni antikoagulansi se mogu koristiti u terapiji. Ovi lekovi nisu u stanju da razgrade tromb, ali su vrlo značajni, jer zaustavljaju njegov rast i otkidanje delova tromba koji mogu putem krvotoka da stignu do pluća i izazovu plućnu emboliju. Antikoagulantni lekovi se koriste ne samo u lečenju, već i u profilaksi tromboze.
Činjenica da neka osoba ima genetičku predispoziciju za trombofiliju, ne znači da će imati krvni ugrušak i da će kod te osobe definitivno doći do tromboze i komplikacija poput srčanog i moždanog udara ili u slučaju trudnoće, pobačaja ili intrauterine smrti ploda.
Međutim, za svaku osobu je korisno da bude upoznata sa svojim genetskim statusom u pogledu trombofilije, kako bi posvetila veću pažnju preventivnim mjerama, odnosno, izbegavanju faktora rizika koji u interakciji sa genetičkom predispozicijom mogu biti okidač za stvaranje tromba. Napredak tehnologije u današnje vreme je izuzetno značajan, tako da se jednostavnim uzimanjem bukalnog brisa vrše sve neophodne analize. 

Da bi doktor odlučio koja vrsta terapije bi bila adekvatna za trudnicu, potrebno je da utvrdi sledeće faktore:

tip trombofilije,
starosne godine,
telesnu težinu,
način života,
stanje pacijenta – da li je žena u drugom stanju ili je nedavno rodila dete,
istoriju bolesti – da li je pacijent ranije imao ugruške krvi.

Ovi faktori su od velike pomoći lekaru u proceni rizika od dobijanja ugruška. Nakon što ih utvrdi, hematolog iznosi mišljenje o prednostima i manama lečenja i, ako je potrebno, koja vrsta tretmana je najbolja. Jedan tip terapije zasnovan je na niskim dozama aspirina, koje inhibiraju dejstvo trombocita, tako da se može sprečiti nastanak krvnih ugrušaka ili, u nekim vrstama trombofilije, sprečiti pobačaj i nastanak problema u toku trudnoće.
S druge strane, žene, kojima je zajedno sa partnerom dijagnostikovan idiopatski sterilitet (kada brojni testovi i analize ne pokazuju mogući uzrok neostajanja u drugom stanju), u nekim slučajevima dobiće pomenutu terapiju, koja je zasnovana na malim dozama aspirina (najviše 100 mg), a kasnije i heparin.
Dozu i učestalost ove terapije određuje hematolog, koji u najvećem broju slučajeva želi da prati trudnoću i savetuje trudnice da urade dodatne analize. Terapija se najčešće sprovodi tokom čitave trudnoće, a njen značaj posebno je važan u nedeljama nakon porođaja, kada je rizik od tromboze kod majke višestruko pojačan.
Antikoagulantni tretman obuhvata uzimanje varfarin tableta ili injekcije heparina, koje imaju za cilj da razbiju krvni ugrušak i spreče nastanak novih. Varfarin se prepisuje kao antikoagulans za sprečavanje ugruška, dok se heparin injekcija, koja deluje momentalno, koristi kao instant tretman za postojeće ugruške. Heparin injekcija može se dati osobama sa antifosfolipidnim sindromom, pre i posle operacije. Takođe, žene sa trombofilijom, koje zbog drugih problema planiraju da trudnoću ostvare vantelesnom oplodnjom, mogu dobiti terapiju heparinom od trenutka embriotransfera. Injekcija heparina je potpuno bezbedna, kako za plod, tako i za trudnicu.
Onim ženama, kod koji je utvrđeno prisustvo trombofilije, a koje su ranije rađale mrtvu decu i imale pobačaje, najčešće se propisuje terapija acetilsalicilnom kiselinom (uzimanje 50-100 mg aspirina dnevno) ili niskomolekularnim heparinom (injekcije koje se primaju svakodnevno tokom čitave trudnoće i 6 nedelja nakon porođaja).